上海交通大学附属新华医院 吕宝经

摘自《中国医学论坛报》2006年3月2日文章

        在冠心病(CAD)患者中，进行性动脉阻塞经常导致侧支血管形成，籍以为缺血区提供血液。然而，这一自身代偿过程并不足以改善组织的缺血状况，以致绝大多数患者仍需手术或介入治疗使血管重建。闭塞血管造成缺血区域的部分代偿性血管生成不足的原因，可能是自身生成的促血管生长因子产量太少。

        治疗性血管新生则是通过外源干预促进血管的生成，以改善缺血组织的血液供应。目前，治疗性血管新生已进入临床前和临床试验阶段。促进血管新生治疗方法蛋白治疗 蛋白治疗是将生长因子直接引入人体以促进缺血部位的血管新生。目前研究发现的血管生长因子，包括血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、血小板源生长因子（PDGF）、PR39多肽等十余种，其中以VEGF和FGF最重要。蛋白治疗的优势，有药代动力学过程明确、给药剂量可控以及不用病毒等免疫原性物质。但蛋白因子半衰期短，需反复给药。

        参与血管新生的蛋白因子并非一种，在促血管新生的过程中，不同时期可能需要不同的生长因子以发挥其作用。直接使用生长因子还有不少其他问题，如VEGF和FGF对心肌无固有的特异性，全身使用可导致不利的血管生成，如视网膜新生血管形成、促进潜在的肿瘤生长等。已有研究发现FGF全身治疗对肾及血液系统有毒性作用；VEGF可使血管通透性增加而引起肢体水肿。此外，生产、纯化这些因子费时且花费较多。基因治疗 基因治疗是将编码生长因子的基因片断导入心肌，使生长因子表达在相应的心肌部位。该疗法的优势为治疗基因可持续表达，局部起作用和具有细胞特异性；不足之处为基因表达效率低，机体对外来物质（如病毒等）的免疫灭活，诱发炎症反应，基因还可能会导致其他类型的细胞，以及表达缺乏调控等。非病毒载体避开了病毒载体所带来的毒副作用，但质粒DNA和脂质体复合物与腺病毒一样，也能引起炎症。尽管非病毒载体易于制备，并能形成生产规模，但其基因转移和表达效率低仍是困扰其发展的主要障碍。细胞治疗 干细胞是一种能够扩增、复制并具有多向分化潜能的原始细胞。

        目前研究表明，干细胞能分化为包括心肌、血管在内的各种组织细胞，基于内皮前体细胞(EPC)移植的治疗性血管新生,已成为血管内皮功能紊乱和缺血性疾病的新的治疗措施。源于骨髓/外周血/脐带血的EPC移植可能成为缺血性疾病的治疗手段；另一种办法是以自体细胞为载体，在体外将治疗基因导入细胞，再植入体内，是基因治疗和细胞治疗的结合。由于使用的是自体细胞，因此避免了免疫排斥反应和炎症。因为转基因操作是在体外进行，所以可采用各种技术来获得稳定表达产生血管基因的细胞株，这也大大延长了表达时间。 以上治疗方法的临床试验结果已有较多报道。疗效评估方法包括临床症状、静息心电图、运动耐量试验、心肌灌流量测量（SPECT，MRI法）、数字减影血管成像(DSA)等。在这些试验中，有包括无对照、公开标记，考查安全性及可行性的I期临床试验，和主要考查疗效的II期临床试验。试验结果证实基因治疗是安全的，可被患者耐受。但II期临床早期试验结果表明，这些疗法对冠心病的疗效有限，尚需大样本、随机、安慰剂对照的II、III期临床试验证实。

        尚待考虑或解决的问题： 寻找可调节多个血管生成基因表达的转录因子进行基因治疗； 寻求特异性促血管生长因子并通过简单给药途径使之归巢 提高基因载体的转染率，同时降低由于炎症和免疫反应而带来的毒副作用，或采用更安全有效的基因药物递送法； 如何调节治疗时程，控制不同生长因子的释放； 如何调控移植的干细胞使之归巢

        血管内皮机能障碍是导致某些患者治疗失败的原因之一； 治疗后新生的血管是否会消退； 如何发掘中医药对血管新生的研究更经济方便的疗法。麝香保心丸可促进血管新生 传统中医药治疗冠心病心肌缺血经验丰富，临床效果较好，通过中西医结合手段和现代科技技术的运用已逐步揭示出其中的许多治疗机制。其中，麝香保心丸通过扩张冠脉，增加冠脉血流，对快速缓解冠心病引起的胸闷、胸痛，以及改善心肌缺血，都具有良好的临床效果。进一步的研究表明，麝香保心丸的促进血管新生作用，可从另一个角度解释了其治疗冠心病的药理效应。体外及动物模型研究 通过牛肾上腺微血管内皮细胞培养、大鼠心肌梗死动物模型、鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）等研究表明[1，2]，麝香保心丸可促进血管生长因子VEGF、FGF、第Ⅲ因子在培养细胞及缺血心肌部位的明显表达，并且可促进培养的血管内皮细胞逐渐形成管腔结构[1，2]。在CAM模型中显示，一级和二级血管计数增加，说明麝香保心丸可在体内及体外促进血管新生。早期的研究也发现，麝香保心丸能够保护高脂血症家兔血管内皮、抑制动脉壁炎症、调节血脂[3]，而这些作用对于提供一个良好的血管新生环境是必要的。这些动物实验为进一步开展临床试验提供了重要理论依据。临床有效性评估 关于麝香保心丸的疗效评价，涉及到临床症状、静息心电图、心电图运动试验、心肌影像学、以及远期临床心血管事件等。由于冠心病心绞痛的临床症状和心电图观察简单易行，这方面的研究和报道数量最多。对25篇文献中的共计2577例患者进行了荟萃分析，结果显示麝香保心丸与其他药物相比，治疗冠心病心绞痛有效[4]。运动耐量试验显示，经过麝香保心丸治疗的患者，运动至S-T段压低1 mm的时间、运动至心绞痛的发作时间以及总运动时间均延长；而从运动终点到S-T段回复的时间缩短，说明麝香保心丸可增加患者的运动耐量[5]。 倪唤春等用正电子发射体层扫描（PET）对10例稳定型冠心病患者进行了心肌血流检测和多巴酚丁胺负荷试验。结果显示，在相同的多巴酚丁胺负荷及心肌需氧程度下，基线值无显著差异，但经麝香保心丸治疗6个月后，其相对冠状动脉血流储备（CFR）分数提高，特别是在血流密度低的节段，这提示心肌血流灌注得到改善。齐华阁和罗海明分别对66例住院的劳累型心绞痛患者和17例冠心病患者进行麝香保心丸治疗后，采用99m锝心肌单光子发射计算机断层灌注显像显示，患者的缺血心肌面积减少[6]。这些结果间接提示，麝香保心丸可能增加了缺血区的血管新生。对153例急性冠脉综合征（ACS）患者分为常规治疗组和加用麝香保心丸组治疗后发现，早期应用麝香保心丸可有效减少心血管事件。治疗组随访1年中复发性心绞痛、非致死性心肌梗死（MI）、心力衰竭（HF），需做经皮腔内冠状动脉血管成形术（PTCA）或冠状动脉搭桥术（CABG）以及需再住院治疗的病例均较对照组明显减少（P<0.05）[8]。一项回顾性研究显示，从630例患者中，选择56例心肌梗死后因经济或心理原因不愿或拒绝接受冠脉介入治疗或CABG的患者，其中长期服用麝香保心丸组为28例，平均随访6.69年。结果显示麝香保心丸组的生存率为96％，明显高于常规治疗的对照组86％ [9]。安全性考虑 在促进血管新生治疗中，VEGF和FGE可促进肿瘤组织和斑块内的血管新生已引起人们的普遍关注。中成药促进治疗性血管新生毕竟与生长因子的直接促进作用不同，它可能主要是通过对生长因子和血管新生环境的调节而发挥作用，这与肿瘤组织的调节失控有着本质的不同。丁汀等研究发现，麝香保心丸不影响多发性骨髓瘤的病理性血管新生[10]。斑块内血管新生与斑块周围的脂质浸润、炎症、缺氧密切相关。麝香保心丸是否通过抑制这些因素而起到抑制斑块内的血管新生？尚有待进一步深入研究。到目前为止，根据麝香保心丸的大量临床观察研究，长期的临床应用，以及不良反应报告，尚未发现对患者有不良作用。

参考文献

1.汪姗姗; 李勇; 范维琥等，麝香保心丸对实验性心肌梗塞大鼠心脏的促血管生成作用，中成药 2002.06.15; 24(6): 446-449丁汀; 金国美;

 2.汪姗姗; 李勇; 范维琥等，麝香保心丸对鸡胚绒毛尿囊膜及培养的血管内皮细胞的促血管生成作用，中国中西医结合杂志 2003.02.20; 23(2): 128-131

3.罗心平; 李勇; 范维琥等，麝香保心丸减少高脂血症对动脉壁损害作用的实验研究：《中国中西医结合杂志》 1998；18（8）：486－489

4．周贤刚; 王宏伟; 余广彬，麝香保心丸治疗冠心病心绞痛的Meta-分析，中成药 2004.12.15; 26(,S:S): 1-6

5.金椿; 王受益; 戴瑞鸿 ，麝香保心丸对16例冠心病心绞痛患者运动耐量的影响，上海医药 1995; (11): 25-26

6．齐华阁; 刘建国; 都军等，99mTC-MIBI SPECT心肌显像评价麝香保心丸治疗恶化型劳累性心绞痛的疗效，上海医药 1996.12.01; (12): 24-25

7．罗海明; 戴瑞鸿; 王受益等，麝香保心丸改善心肌缺血作用的核心脏影像学研究，上海医药 1995; (11): 26-28

8．曾群英; 王礼春; 高修仁等，急性冠脉综合征早期辅助应用麝香保心丸治疗的作用及安全性临床研究，中西医结合心脑血管病杂志 2003.04.10; 1(4): 221-223

9．梁国才，麝香保心丸长期治疗冠心病的临床疗效观察，中成药 2004.12.15; 26(,S:S): 6-8

10．丁汀; 金国美; 闫春兰等，麝香保心丸对多发性骨髓瘤血小板生成素及其受体水平的影响，中成药 2004.12.15; 26(,S:S): 70-72