【作者简介】 范维琥，复旦大学医学院附属华山医院心内科教授、博士生导师。主要研究领域为高血压、冠心病和心力衰竭、心血管病流行病学等。现任中国中西医结合学会心血管病专业委员会主任委员、中华心血管病杂志编委。

 

      目前，缺血性心脏病的临床治疗主要依赖各类药物扩张血管，随着病程的发展，往往需要施行血管再通或旁路搭桥手术。但由于存在再次阻塞的风险且不适于病变广泛的患者，这类手术的应用受限。

      治疗性血管新生主要是通过某些干预措施，促进缺血区新的小血管生长，达到恢复缺血心肌血供、改善患者症状和预后的目的，目前已经成为缺血性心血管疾病治疗领域的热点课题。

 

 

      三十多年前，Folkman提出血管生长的概念。目前的研究认为，心肌缺血发展过程中冠状动脉的代偿性新生可能是通过以下几方面的机理。

 

1.促血管生长因子  已知具有促血管新生作用的生长因子有血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、胰岛素样生长因子（IGF-1）、血小板源生长因子（PDGF）等，其中以VEGF和FGF最为重要。

2.血管生长因子受体  促血管生长因子受体。缺氧情况下，上述促血管生长因子受体水平上调，促进血管内皮细胞和周围细胞的增殖，对微血管的新生和成熟均有重要的作用。

 

3.细胞外基质    主要是纤粘连蛋白（Fibronectin）、透明质酸（Hyaluronic acid）、N型胶原蛋白等。纤粘连蛋白对内皮细胞的迁徙、增生和管腔形成起重要的促进作用，透明质酸可降解局部基质，有利于内皮细胞芽的发生。

 

4.血流动力学变化    冠状动脉进行性狭窄时，自缺血区向非缺血区的血流压力梯度不断增加，局部小动脉壁的张力和切应力增加引起血管重构，并诱导内皮细胞和平滑肌细胞的分化、生长、增殖。

 

      尽管在冠状动脉进行性狭窄的患者局部心肌VEGF、FGF等血管生长因子的表达增加，相关受体上调，能自发形成血管新生，建立侧支循环，但这种内生性的促血管生成物质增多常不足以建立足够丰富的侧支循环来代偿原有的血供，缺血表现不能得到纠正，如果给予药物促进血管生长因子的分泌或相关受体的上调，可能会提高新生血管的生长速度和数量，建立起有效的侧支循环，满足心脏血供需要。所以，治疗性血管新生是对原有血管新生这一损伤修复过程的调节。

 

 

      促进治疗性血管新生的方法有3类，主要包括干细胞移植，蛋白治疗和基因治疗及药物治疗。

 

      在干细胞移植方面，干细胞是是形成人体各种组织器官的原始细胞，具有自我复制和多项分化潜能。骨髓干细胞移植等能产生生物学效应，如提高局部组织血管生长因子的水平，促进新生血管的生长，从而改善心肌血液供应，增加心脏功能或者代谢功能，为缺血性心脏病提供了一种新的治疗选择。

 

      多种类型的干细胞被用于移植研究，其中骨髓干细胞移植最具潜力、内皮祖细胞（EPC）。干细胞移植的方法通常为心肌内直接注射法或冠状动脉内直接植入法，显示对改善心肌缺血有一定作用，但还存在分子生物学作用机制、细胞源的选择与保障、细胞给予数量与给予途径等问题。

 

      最重要的是其临床疗效和安全性尚未最后定论，在慢性缺血性心脏病患者，有报道指出骨髓干细胞数减少，功能低下，自体骨髓细胞移植血管再生治疗的效果可能不充分。关于安全性，由于现在临床试验使用的骨髓细胞集团是异质细胞（heterogeneous），有发生细胞移植后局部炎症反应、形成钙化等异常组织、促进动脉硬化形成和诱发心律失常等危险。因此有必要不断通过大规模双盲临床试验进行长期观察，进一步证实此治疗方案的有效性，为下一步的临床应用提供依据。

 

 

      蛋白治疗指将外源性血管生长因子基因导入缺血心肌，基因治疗是指将编码生长因子的基因，通过载体或直接导入到人体器官或组织细胞内，使其在局部表达该活性物质，促进血管新生，从而达到心肌血运重建。基因治疗中，裸DNA及非病毒载体转染效率低、持续时间短，而病毒载体如腺病毒转染效率高，但存在着免疫反应的危险。

 

      长达10年的临床前研究为临床试验证实新生血管能够减轻缺血这个观念开辟了道路。虽然这些研究成果得出令人振奋的疗效线索，但整体效果与一个新药的批准规定和临床上市仍有很大的差距。

 

      美国和欧洲的一些心脏中心陆续开始进行VFGF或FGF的临床试验。第一个临床试验使用的是一种冠脉内和静脉内VEGFl65灌注蛋白的化合物，在60天的运动耐量、心肌灌注、心绞痛症状或功能分级等方面，治疗组患者并未获得显著性的益处。然而在120天VEGF高剂量组可以观察到受益趋势。对促进血管生长因子家族VEGF、FGF的一系列双盲、随机的临床研究并没有成功的提出绝对清晰的治疗效果证据，但得出了令人振奋的疗效线索。同时也存在费用高、给药方式具有损伤性等问题。

 

 

      促进治疗性血管新生的药物研究受到关注广泛并开展，目前的研究主要集中在麝香保心丸以及红景天、当归、三七的提取物等。在动物模型中发现麝香保心丸具有较明显的促进治疗性血管新生作用，通过对病人的心肌影像学评估也提示其在改善缺血心肌血供方面有一定的前景。

 

      动物试验研究发现，麝香保心丸使鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）模型中一、二级血管数血管数量比生理盐水对照组明显增加，血管分支增多，同时，能促进培养的牛肾上腺微血管内皮细胞形成管腔结构。对大鼠心肌缺血模型的研究发现VEGF、FGF的表达增加以及新生血管增加。

 

      对10例冠心病患者在使用麝香保心丸治疗6个月前后进行核素心肌显像，发现治疗后缺血心肌代谢得到改善，提示缺血心肌部位的血液灌注增加。对急性冠脉综合征患者在常规治疗和加用麝香保心丸治疗随访一年中，复发性AP、非致死性心肌梗死（MI）、心力衰竭（HF），需做经皮腔内冠脉成形术/冠脉旁路移植术（PTCA/CABG），需再住院治疗的病例较对照组降低。但要在临床上证实中药用于促血管新生治疗的作用、可行性和疗效，尚需进一步的临床研究证据。